Safety Operatinicalin Clion Explanatlosses, when quotthe source as Prepared ion We assume no rom ising rety ofarthe entCRO AssociatReporting Timeline Within 15 days Within 15 days Not required Seriousness Fatal or life-threatening Other serious cases Fatal or life-threatening Other serious cases Seriousness Fatal or life-threatening Other serious cases Fatal or life-threatening Other serious cases Seriousness Fatal or life-threatening Other serious cases Fatal or life-threatening Other serious cases DUCT OT Japan**. Expectedness Unexpected Unexpected Expected Expected DUCT OT Expectedness Unexpected Unexpected Expected Expected ICCC forions ials Trto Sponsors Chapter 1. Reflecting Japan-Specific Regulations in the Safety Management Plan (SMP) 1.1. Overview Explanation The pharmaceutical regulations in Japan are prepared in accordance with the agreements of ICH (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use). However, many interpretations and operations differ from other countries. In particular, when foreign clinical trial sponsors conduct clinical trials through ICCC (In-Country Clinical Caretaker) in Japan, differences in safety reporting requirements between Japan and other foreign countries often lead to reporting delays or omissions. To resolve these issues, it is recommended to clarify the roles and operational points of the sponsor, ICCC, and other related vendors in agreed documents such as the Safety Management Plan (SMP). This document aims to comprehensively cover the points of caution regarding the handling of safety information and serve as a guide to the safety reporting regulations in Japan for foreign vendors planning clinical trials in Japan. 1.2. Mandatory Preparations Before Clinical Trial Notification Submission In Japan, the obligation to report safety information begins on the day the initial clinical trial notification (CTN) is submitted to the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA). Therefore, at the time of submitting the CTN, it is necessary to have a system in place to submit all safety reports, including those concerning the test drug, especially individual case reports, research reports, and a foreign regulatory measures reports. In Japanese clinical trials, a concept similar to theEU "Auxiliary Medical Products" has been introduced in the form of "Drugs used in the clinical trial (DUCT)" (including medical devices and regenerative medical products), and different responses (preparations) may be required for each trial. Depending on the nature of each trial and the type of work undertaken, the necessary preparations and preparation periods will vary. However, it is essential to finalize the SMP, which outlines the division of responsibilities and agreed procedures with foreign clinical trial sponsors, and to prepare for necessary tasks such as literature searches before submitting the CTN. Chapter 2: Period of Safety Reporting Obligations 2.1. Reporting to Regulatory Authorities 2.1.1. General Matters 2.1.1.1. Beginning of Reporting Obligations In Japan, the regulatory obligation for safety reporting begins on the date of the initial CTN submission, not at the time of First Patient In (FPI) at domestic clinical trial sites. Therefore, since safety information from the submission date of the initial CTN (which serves as the date of receipt of information and the start of regulatory reporting: Day 0) is subject to reporting to the authorities, it is 4 essential to establish an agreement between the foreign sponsor and ICCC regarding the handling of safety information before the submission of the initial CTN. Additionally, the agreement and signing of the SMP must be completed by the date of the initial CTN submission. damages orthe Japan 2.1.1.2. Regarding the Termination of Reporting Obligations oring any parThe safety reporting obligation continues until the day the notification of development discontinuation is submitted or the date of marketing authorization. It is important to note that this reporting obligation does not end upon the Last Patient Last Visit (LPLV) at domestic clinical trial sites or the submission of the clinical trial completion notification. Even if ICCC receives safety information after the development discontinuation notification or marketing authorization date (Approval date), if the foreign sponsor obtained the information before the notification or Approval date, it must still be reported. For DUCT other than Test Drug (DUCT OT), the termination period may differ, so refer to Section 2.1.2.2. roubles,t any forly,ty whatsoeverionalt Addiindicate .this documentresponsibily please clearte.the use ofthe websi,this documentinclude ion and litiftt,(.f 2.1.2. Period of Safety Reporting Obligations to Regulatory Authorities for Test Drug and DUCT OT The period of safety reporting obligation to regulatory authorities for Test Drug and DUCT OT is as follows. ies,ivi act Caretakerto ions to change forthe (PV)lance inicalry Clic safety operat Contents may be subjectreferencing.to examine PharmacovigiIn-Countfto explain Japan-speciin mind when [Reference] ions (Notification) PSEHB/PED Notification No. 0831-12, PSEHB/PSD Notification No. 0831-3, "Post-marketing Adverse Drug Reaction Reporting and Clinical Trial Adverse Drug Reaction Reporting in accordance with the E2B(R3) Implementation Guide" Reference Material 1 related ished a new working group to safety operation establ we have created a comprehensive documentissues and standardizatthe Japan CRO Associatis based on sponsors. developments,this document otherions oricat January 2025.this 2.1.2.1. Test Drug The period for reporting safety information regarding the test drug begins from the date the initial CTN is ion ion as of so please keep informating ion roductIntIn 2023,including explorforthis efICCC) ofialtAs parrtinicalforeign clthatPlease note ito new notdue 3 Incorporated Associatin February 2025 (GeneralPV Working Group Japan CRO Association)ははじじめめにに 日本CRO協会におきまして、2023年より新たにPV業務を検討するワーキングループが発足し、その活動の1つとして、治験国内管理人における安全性業務に関する課題・標準化を検討してきました。 この度、成果物として、海外治験依頼者へ日本特有の安全性業務を網羅的に説明するための資料を作成いたしました。 なお、本資料は2025年1月時点の情報を踏まえ作成しております。新たな通知等により内容が変更される場合もありますので、参照される際にはご留意ください。 Expectedness Unexpected Unexpected Expected Expected Within 7 days (additional report within 15 days*) Information to be reported: This includes information from domestic clinical trials and clinical trials outside * If additional reportable information is obtained for a case already reported within 7 days, a additional report must be submitted within 15 days. However, if new information requiring a 7-day report (such as a new adverse event, change in the adverse event Within 7 days (additional report within 15 days*) term, or change in seriousness or criteria for seriousness) is obtained, a additional report must be submitted within 7 days. ** Reports from clinical trials outside Japan are limited to information from clinical trials that use the relevant test drug. Additionally, the reporting scope for clinical trials used in applications for partial changes to approval concerning additions, modifications, or deletions related to dosage and administration, or indications and effects (Clinical trials for partial change of approval), is as follows. Information to be reported: This includes information from domestic clinical trials (for foreign cases, refer to Within 7 days (additional report within 15 days*) Information to be reported: This includes information from domestic clinical trials. * If additional reportable information is obtained for a case already reported within 7 days, a additional report must be submitted within 15 days. However, if new information requiring a 7-day report (such as a new adverse event, change in the adverse event Within 7 days (additional report within 15 days*) term, or change in seriousness or criteria for seriousness) is obtained, an additional report must be submitted within 7 days. (Administrative Notice), "Revision of Q&A on Post-marketing Adverse Drug Reaction Reporting and Clinical Trial Adverse Drug Reaction Reporting in accordance with the E2B(R3) Implementation Guide" Reference Material 3.1.2.1.2. Determination of Expectedness The Investigator’s Brochure (IB) for the test drug will be used to assess the expectedness of the test drug. It should be noted that the same IB will be used for information received from foreign sources. For DUCT OT, a document detailing scientific knowledge must be specified in the clinical trial notification, and expectedness will be evaluated based on that document. 3.1.2.1.3. Definition of "malfunctions that may lead to serious outcomes" of Medical Devices or Regenerative medical product In the clinical trials listed below, similar reporting obligations also apply to medical devices and regenerative medical products: • When a test device or device used in the clinical trial is used • When a test regenerative medical product or regenerative medical product used in the clinical trial is Reporting Timeline Within 15 days Within 15 days Not required Seriousness Fatal or life-threatening Other serious cases Fatal or life-threatening Other serious cases Test drug Section 5.3). Expectedness Unexpected Unexpected Expected Expected Reporting Timeline Within 15 days Within 15 days Not required Reporting Timeline Within 15 days Within 15 days Not required [参考資料] （通知）薬生薬審発0831第10号、「治験の依頼をしようとする者による薬物に係る治験の計画の届出等に関する取扱いについて」参考資料③ [Reference] 33..11..11..22.. 注注意意点点 主たる被験薬と被験薬以外の治験使用薬では報告すべき安全性情報の対象が異なることに留意する。また、報告範囲やタイムラインの詳細は規制を順守できるよう手順書に規定すること。当局への報告にあたっては、治験国内管理人における作業時間も鑑みてタイムラインを設定する必要がある。詳しくは3.1.2.項で解説する。 33..11..22.. 報報告告すすべべきき安安全全性性情情報報一一覧覧 本邦においては下記の報告が求められている。 • 個別症例報告（副作用、不具合及び感染症） • 研究報告 • 外国の措置報告 • 治験年次報告 11.. 日日本本独独自自のの法法規規ととSSaaffeettyy MMaannaaggeemmeenntt PPllaann((SSMMPP))へへのの反反映映ににつついいてて 33..11..22..11..11.. 範範囲囲 11..11.. 概概要要説説明明 33..11..22..11.. 6 日本の薬事規制はICH(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements 報告範囲やタイムラインの詳細は手順書で規定すること。 それぞれの報告範囲と注意点について、下記に説明する。 for Pharmaceuticals for Human Use)の合意に準じて作成されているが、その解釈や運用において、諸外国と異なるものが数多くある。特に海外治験依頼者が治験国内管理人（ICCC: In Country 個個別別症症例例報報告告 Clinical Caretaker）を介して開発治験を実施する際には、安全性情報の報告規制における、海外との規制要件の違いから、報告遅延や報告漏れが問題となる場合が多い。このような問題点を解治験使用薬が対象となりそれぞれの報告範囲と報告タイムラインは下記となる。 なお、報告期限日がPMDA営業外日に当たる場合は、その翌営業日が報告期限日とな決するためには、Safety Management Plan(SMP)などの合意文書で、治験依頼者、治験国内管理人、その他関連のベンダーの役割と運用上の注意点を明確にしておくことが望ましい。本書は、特に安全性情報の取扱いについて、注意すべき点をもれなく記載し、日本での治験を計画している。 被被験験薬薬 る海外のベンダーにも日本の安全性報告規制の説明書となることを目的としている。 報告対象となる情報：当該国内治験、外国で実施された臨床試験、外国における臨床試験以外の使用（市販後症例、コンパッショネートユースプログラム、文献など） 11..22.. 治治験験届届提提出出ままででにに準準備備必必須須事事項項 日本における安全性情報の報告義務は、独立行政法人医薬品・医療機器総合機構（PMDA）に初回の治験届を提出した、その日から始まる。そのため、治験届を提出する時点で、被験薬を含むすべての安全性報告（特に個別症例報告、研究報告、措置報告などの随時報告）が提出できる体予測性 重篤性 未知 死亡・死亡につながるおそれ 既知 死亡・死亡につながるおそれ 未知 その他重篤 報告タイムライン 7日以内（追加報告は15日*） 15日以内 15日以内 制を整えておく必要がある。 既知 その他重篤 不要 日本の治験においても、EUのAuxiliary Medical Products と類似した概念の治験使用薬（機器、再生医療等製品）が導入されており、試験毎に異なる対応（準備）を求められる場合もある。 被被験験薬薬以以外外のの治治験験使使用用薬薬 これらの各治験の特徴や、受託している業務の種類によって、準備事項や準備期間は異なると考報告対象となる情報：当該国内治験、外国で実施された臨床試験** えられるが、業務分担や海外治験依頼者と合意した手順などを示す、SMPを最終化しておき、予測性 重篤性 文献検索の手配などの必要な作業の準備を治験届提出までに、済ませておくことが肝要である。 未知 死亡・死亡につながるおそれ 報告タイムライン 7日以内（追加報告は15日*） 未知 その他重篤 既知 死亡・死亡につながるおそれ 既知 その他重篤 15日以内 15日以内 不要 *既に７日以内に報告済の症例について、報告対象となる情報を追加で入手した場合は15 日以内に追本書の御利用につき、何らかのトラブルや損失・損害等 につきましては、一切責任を負わないものとします。 22.. 安安全全性性報報告告義義務務期期間間 また、本書の内容の一部もしくは全部を引用する際には、 22..11..11.. 全全般般的的なな事事項項 22..11.. 当当局局報報告告 出典として、日本CRO協会の名称およびWebsiteを明記下さい。 22..11..11..11.. 報報告告義義務務のの開開始始 日本では初回治験届提出日より規制上の安全性報告義務が発生し、国内施設におけるFirst 6 Patient In(FPI)が安全性報告開始のタイミングではないことを注意する必要がある。 従って、初回治験届提出日が情報入手日（当局報告起算日：Day 0）である安全性情報から当局と治験国内管理人の間で合意をし、SMPの合意、署名を完了しておく必要がある。 報告対象となることから、初回治験届提出前までに安全性情報の取扱いについて外国治験依頼者22..11..11..22.. 報報告告義義務務のの終終了了ににつついいてて 開発中止届が提出される日、又は製造販売承認日までが報告義務期間となる。国内施設におけるLast Patient Last Visit(LPLV)や治験終了届の提出までではないことを注意する。 開発中止届出日又は製造販売承認日以降に治験国内管理人が受領した安全性情報であっても、外国治験依頼者が入手した日（Day０）が届出日又は承認日より前であれば報告対象となる。 なお、被験薬以外の治験使用薬については、終了時期が異なるので、2.1.2.2項を参照。 2025年2月作成 一般社団法人 日本CRO協会 PVワーキングループ 3 1 治治験験国国内内管管理理人人ににおおけけるる安安全全性性業業務務 依依頼頼者者へへのの説説明明事事項項 ■ 医薬品、医療機器、再生医療等製品のPV業務における課題を■ 製薬協PV部会との連携・課題共有■ PV担当者向け講演会等の研修企画■ ICH E6（R3）GCPガイドラインの変更に向けたディスカッション■ PV版GSCPPの作成■ PV担当者向け研修の検討PV業務課題検討チーム◆PV業務受託上の課題の抽出と対応の検討チーム内での情報共有の幅が広がってきています。法規制の遵守、◆製薬協PV部会との意見交換In-Country Caretaker for Clinical Trials（ICCC）課題・標準化検討チーム◆成果物（外国治験依頼者に向けた治験国内管理人における 安全性業務の説明資料）日本語版及び英語版の作成と公表◆治験国内管理人における安全性業務において各社が抱える 悩み、他社に確認したい事項及び最新の通知の解釈などの ディスカッションPMDAの治験エコシステム事業において、CROからの意見聴取のアンケートに協力し、治験の安全性業務の法規制に関する提案・要望を取りまとめました。さらに欧米やアジアとの規制ギャップを踏まえて医療機関への外国市販後の自発報告に関する日本特有の制度に対する提案をPMDAに提出しました。チームとしての成長を感じています。積極的な意見交換で、各社が抱えるPV業務上の共通の課題や、実施している解決策の共有が進んできました。今後はこれらの成果を可視化し、CRO協会活動の一環としてハウに触れないことを前提に意見交換を行い、自社の問題の改善に感じました。今後は具体的な課題や問題点の改善方法と対策を提案できるよう取り組み、それを発信できるWGでありたいと考えています。 メンバーからのコメント 2024年度全体の活動内容 2024年度の活動内容 リーダー総括 2025年度の活動方針・課題 2024年度の活動内容 リーダー総括 メンバーからのコメント 2025年度の活動方針・課題医薬品及び医療機器の安全性業務に携わるメンバーの、繁忙や疲弊につながる状況と対策をテーマにしました。活動2年目となり、すり合わせ手順書、再調査対応、記録保存、コンビネーション製品の扱いなどが共有事例として挙げられました。サブリーダー及び有志のメンバーが出席し、製造販売後安全管理業務の委受託に関する運用上の解釈について意見交換を行いました。これをきっかけに、今後も製薬企業と CRO の委受託関係をさらに発展させる活動につなげていきます。WGが始まって2年目、高い参加率で毎月会合を開催できており、国内外への情報発信にもつなげていきたいと考えています。また、製薬協PV部会との意見交換の機会を継続し、製薬企業と CRO の効果的な協業体制の構築に寄与していきます。いままでPV業務に関する課題や問題点、疑問等は、自社で時間や労力を要して検討していましたが、PVWGの活動を通じて、各社のノウつなげ、他社CROが抱える課題等も理解することができました。また、昨年は製薬協PV部会との意見交換の機会もあり、大変貴重な場だと 共有、さらには効率化（ITの活用を含む）に関する検討及び発信昨年度からの継続活動として昨年度からの継続活動である成果物（外国治験依頼者に向けた治験国内管理人における安全性業務の説明資料）は、日本語版及び英語版の完成を迎えることができました。チーム内でのディスカッションや当局からのレビューで内容を充実させることができ、英語版においては、ネイティブチェックを通して外国治験依頼者が理解しやすい資料となっています。2025年は、外国治験依頼者と円滑なコミュニケーションを図るためPV版Good Sponsor-CRO Partnership Practices（GSCPP）（製薬企業と開発業務受託機関がより良い協業関係を構築・維持するための留意事項）の作成を検討し、ICH E6（R3）GCPガイドラインの変更に伴うディスカッションにも取り組みたいと思っています。本活動を通して、PV担当者として習得すべき知識を改めて整理できただけでなく、他社担当者の方との意見交換を通して新たな気づきを得ることもできました。日本の副作用報告に関する一般的な規制要件の他にも、遅延報告発生時の対応など、外国治験依頼者への説明時に苦慮する日本独自のルールにも踏み込んだ成果物にできたことは、大きな成果だと感じています。外国治験依頼者への説明だけでなく、自社グローバル部門、他部署、新人教育などにも幅広く活用していただけるのではと思います。28ワーキンググループ【ファーマコビジランス】積極的な意見交換で、安全性業務に関する課題や情報を共有・成果物の公表REPORT
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